Autorius: Tumas Beinortas
Protonų pompų inhibitoriai (PPI) yra labai efektyvūs vaistai gastroezofaginio refliukso, gastrito bei skrandžio ir pepsinių opų gydymui ir yra viena iš dažniausiai pasaulyje vartojamų vaistų klasių. PPI yra saugūs vaistai ir dažniausias šalutinis efektas yra retai pasitaikantis viduriavimas. Tačiau vyresniems žmonėms geriantiems antibiotikus PPI padidina gan grėsmingos Clostridium difficile žarnyno infecijos dažnį (1). Nors opų ir gastrito gydymas dažna apsiriboja trumpalaikiais PPI kursais ir atitinkamai sukelia mažiau šalutinių efektų, gastroezofaginio refliuksas duoda lėtinius simptomus bei reikalauja ilgalaikio gydymo. Pastaruoju metu buvo pažvelgta į vyresnio (>75 metų) amžiaus žmonių populiaciją, kuri vartoja PPI ilgą laiko tarpą.
2015 metais Vokietijos mokslininkų grupė tyrinėdami demencijos rizikos faktorius tarp 3400 vyresnio amžiaus gyventojų kohortos atrado, kad tarp žmonių vartojančių PPI demencijos išsvystimo dažnis buvo 1.38 karto didesnis (2). Jie kas 18 mėnesių atlikindavo detalų neuropsichologinį testavimą ir perspektyviai neustatinėdavo demencijos diagnozę. Tačiau demenciją išsivystančių žmonių skaičius buvo nedidelis ir norėdami patvirtinti šiuos atradimus tie patys autoriai atliko perspektyvinė kohortos studiją, analizuodami 73000 >75 metų amžiaus žmonių kohortą iš didžiausio Vokietijos nacionalinio sveikatos draudėjo duombazės, kuri balanžio mėnesį buvo išspausdinta JAMA (3).
Tyrimo pradžios data buvo pasirinkti 2004 metai ir demencija buvo diagnozuojama nepriklausomai nuo autorių pačiose pirminės sveikatos priežiūros vietose. Lytis, amžius, insulto, išeminės širdies ligos, cukrinio diabeto ar depresijos istorija ir polifarmacija (pacientas vartoja >5 vaistus) buvo tyrimo pradžioje identifikuoti kaip potencialūs iškreipiantieji faktoriai, kurie bus kompensuojami. Reguliarus PPI vartojimas buvo nustatytas kaip PPI gėrimas bent vieną ketvirtį per 18 mėnesių periodą.
Iš 73000 sekamų pacientų, 2950 reguliariai vartojo PPI. Iš viso per 7 metus trunkantį sekimo periodą 29510 pacientų buvo diagnozuota demencija. Kaip ir ankstesniame mažesnių apimčių tyrime, autoriai stebejo reikšmingą asociaciją tarp PPI vartojimo ir demencijos diagnozės (HR, 1.44 (3); P < .001). Net ir nereguliarus PPI vartojimas vyresnio amžiau pacientuose busi susijęs su padidėjusia demencijso rizika (HR 1.16, 95% CI 1.13-1.19). Depresijos (HR, 1.28 [95%CI, 1.24-1.32]) ir insulto (HR, 1.37 [95%CI, 1.29-1.46) istorija taip pat žymiai padidino demencijos diagnozės riziką ir šių faktorių efektas buvo kompensuojamas skaičiuojant asociaciją tarp demencijos ir PPI. Įdomu tai, kad sergamumas išemine širdies liga turėjo mažą apsaugantį efektą nuo demencijos (HR, 0.93 [95% CI, 0.91-0.95]). Šie pacientai grečiausiai vartojo angiotensino renino sistemos inhibitorius arba kalcio kanalų blokatorius nuo hipertenzijos, kurie turi pozityvų poveikį ir demencijos prevencijoje (4).
Kadangi tyrimas buvo atliktas iš duombazės, autoriai negalėjo aktyviai atlikti tikslios demecijos diagnostikos bei pasirinko nediferencijuoti tarp skirtingų demencijos formų. Pagrindinis tyrimo minusas yra abejotinas demencijos diagnozių tikslumas. Nors Alzhaimerio liga yra pasaulyje dažniausiai aptinkama demencijos forma, izoliuotos Alzheimerio ligos diagnozė sudarė tik 2.7% visų demencijos diagnozių. Vaskulinė demencija buvo diagnozuota 6.2% pacientų, tačiau net 59% pacientų turėjo dviejų skritingų tipų demencijos diagnozes. Kontroliojamas atsitiktinių imčių tyrimas (KAIT) būtų objektyviausias būdas pademonstruoti sukeliamąjį ryšį tarp PPI ir demencijos. Tačiau turint omeny šių dviejų kohortos studijų rezultatus, etikos leidimas tokiam KAIT būtų sunkiai pasiekiamas.
Iliustracija Nr. 1. PPI (lansoprazolis) modifikuoja gamma sekretazės kirpimo profilį smegenyse ir padidina neurotoksiško Aβ42 amiloido susidarymą. Paimta iš Badiola et al. 2013 (5)
Mechanistinis PPI ir demencijos paaiškinimas remiasi neseniai pelėse atliktais tyrimais, kurie parodė, jog PPI padidina beta amiloido – baltymo randamo Alzhaimerio liga sergančių pacientų smegenyse – susidarymą. PPI moduliuoja fermento gamma sekretazės baltymo kirpimo vietą, smulkinant amiloido paraproteiną ir padidino didžiausią neurotoksiškumą turinčios beta amiloido (Aβ42) formos susikaupimą (5). Kitos hipotezės teigia, kad PPI inhibuoja mikroglijos liszomose vykstantį baltymų degradavimą, tačiau tiesiogiai šis mechanizmas dar nepademonstruotas.
Įrankių demencijos gydymui turime nedaug ir jie nėra ypatingai efektyvūs. Todėl demencijos rizikos faktorių identifikavimas, jų minimizavimas yra šiuo metu svarbiausia kovos su demencija strategija. Nereikalingas PPI vartojimas vyresnio amžiaus žmonėse lengvų dispepsijos simptomų malšinimui gali būti labiau žalingas negu naudingas. Ateities ilgalaikės studijos turėtų ištyrinėti ar PPI vartojimas jaunesnio amžiaus populiacijoje taip pat turi įtaką demencijos išsivystymui vėlesniame gyvenime.
Straipsniai:
1. Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, Huang A, Menzies D. Risk of Clostridium difficile diarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: cohort and case-control studies. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l’Association medicale canadienne. 2004;171(1):33-8.
2. Haenisch B, von Holt K, Wiese B, Prokein J, Lange C, Ernst A, et al. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors. European archives of psychiatry and clinical neuroscience. 2015;265(5):419-28.
3. Gomm W, von Holt K, Thome F, Broich K, Maier W, Fink A, et al. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia: A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. JAMA neurology. 2016;73(4):410-6.
4. Rouch L, Cestac P, Hanon O, Cool C, Helmer C, Bouhanick B, et al. Antihypertensive drugs, prevention of cognitive decline and dementia: a systematic review of observational studies, randomized controlled trials and meta-analyses, with discussion of potential mechanisms. CNS drugs. 2015;29(2):113-30.
5. Badiola N, Alcalde V, Pujol A, Munter LM, Multhaup G, Lleo A, et al. The proton-pump inhibitor lansoprazole enhances amyloid beta production. PloS one. 2013;8(3):e58837.