Autorius: Tumas Beinortas
Mieloma – plazmos ląstelių piktybinis vėžys – yra daugialypė liga, galinti pasireikšti monoklonine bet kurio (IgG, IgA, IgD, IgM, IgE) imunoglobulino, lengvųjų grandinių sinteze arba net imunoglobulinų nesintezuojančia forma. Mielomos sukeliami simptomai yra nulemiami tiek pačių plazmos ląstelių masės efektu kaulų čiulpuose, tiek sintezuojamų imunoglobulinų tiesioginiu (RANKL aktyvacijos) arba masės (inkstuose) efektu. Klasikiniai stebimi ženklai mielomoje yra anemija, padidėjusi kalcio koncentracija kraujyje, inkstų nepakankamumas (tiek nuo lenvųjų grandinių – Bence Jones baltymų, tiek nuo hiperkalcemijos), litiniai kaulų pažeidimai ir patologiniai lūžiai.
Kaulų čiulpų transplantacija išlieka vieninteliu mielomos išgydymo keliu, tačiau mieloabliacinė chemoterpija, kuri būtina prieš autologinę kaulų čiulpų transplantaciją, nevisada būna sėkminga ir pati liga dažnai paveikia vyresnio amžiaus žmones, kuriems transplantacijos rizika yra per didelė. Per pastarąjį dešimtmetį mielomos gydymas perėjo įspūdingą progresą.
Ilgus metus kortikosteroidas deksametazonas buvo pagridinis preparatas mielomai gydyti. Viskas pajudėjo į priekį, kai 2003 metais Food and Drug Administration (FDA) JAV patvirtino Bortezomibą – S26 proteosomų inhibitorių – pažengusios arba chemoterapijai atsparios mielomos gydymui, kai jis antros fazės atsitiktinių imčių tyrime pademonstravo 27% atsaką jau daug gydymų gavusiuose (prasčiausios prognozės) pacientuose 1. Po dviejų metų trečios fazės tyrime bortezomibas pademonstravo kur kas aukštesnį efektyvumą negu deksametazonas atkritusios mielomos gydyme ir įsitvirtino kaip vienas pagrindinių preparatų šios ligos gydyme 2.
2007 metais buvo atliktas trečios fazės atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame imunomoduliatorius Lenalidomidas (liūdnai pagarsėjęs vaistas, 60-aisias naudotas nėščiųjų miego sutrikimui gydyti ir sukėlęs naujagimių galūnių malformacijas) pridėtas prie deksametazono rėžimo prailgino vidutinį neprogresuojančios ligos laiką nuo 4.7 iki 11.3 mėnesio, o mirtingumą sumažino net 34% 3. Dėl neaukštos (onkohematologijoje naudojamų vaistų kontekste) lenalidomido ir deksametazono kainos, ‚LenDex‘ pramintas rėžimas tapo vienu populiariausių mielomos gydymui pasaulyje.
2010 metais Richards et al. atliko nekontroliuojamą vienos grupės tyrimą, kurio metu 66 naujai mieloma diagnozuotiems pacientams buvo duotas visų trijų preparatų – deksametazono, bortezomibo ir lenalidomido – rėžimas 4. Visi 66 pacientai parodė atsaką į terapiją ir per 18 mėnesių laikotarpį net 75% pacientų liga neprogresavo. Po šių rezutlatų, net be kontroliuojamo atsitiktinės imties tyrimo, deksamatazono, bortezomibo ir lenalidomido kombinacija tapo aukso standartu naujai diagnozuotos mielomos gydyme.
Ir tai tęsėsi 6 metus, kol nepasirodė daratumumab – antikūnis atakuojantis ant plazmos ląstelių randamą CD38 antigeną. Vaistui parodžius neblogus rezutlatus pirmos fazes nekontroliuojamame tyrime, FDA patvirtino daratumumab 2015 lapkritį, o European Medicines Agency – 2016 gegužę. Birželį Amerikos hematologų asociacijos konferencijoje buvo pristatyti preliminarūs trečios fazės (objektyviausi) tyrimo duomenys, kuomet daratumumab + bortezomibas + deksametazonas buvo palyginti su deksametazonu + bortezomibu (įprastiniu rėžimu) atkritusiai mielomai gydyti. Šią savaitę šie duomenys pasirodė ir New England Journal of Medicine 5. Per 12 mėnesių 61% pacientų gavusių daratumumab + deksametazoną + bortazomibą ir tik 27% gavusių bortezomibą + deksametazoną turėjo neprogresuojančią ligą. Kas penktas daratumumab gavęs pacientas turėjo pilną ligos remisiją ir tik kas vienuoliktas pacientas kontrolinėje grupėje. Šie rezultatai buvo pasiekti pacientuose, kurių liga progresavo po dviejų skritingų gydymų ir virš 60% turėjo kaulo čiulpų transplantaciją.
Iliustracija 1. Išgyvanamumas be ligos progresavimo. Paimta iš Palumbo A et al. N Engl J Med 2016;375:754-766.
Daratumumab pademosntravo didžiulį gydomajį efektą stipriai ligos paveiktuose pacientuose ir kartu su bortezomibu ir deksametasonu, tikėtina, sudarys naują pažengusios mielomos gydymo ‚aukso standartą‘. Vis tik, norint daratumumab padaryti primaeiliu vaistu mielomos gydyme, ateities tyrimai turės parodyti, ar daratumumab kartu su kitais preparatais duoda geresnius gydymo rezultatus negu bortezomibo, lenalidomido ir dexametazono kombinacija naujai diagnozuotuose pacientuose. Nors biologinis daratumumab + bortezomib + dexamethasone toksiškumas yra toleruojamas, kitas variantas yra ‚finansinis toksiškumas‘. Kol bortezomibas ir daratumumab yra patentuoti vaistai, optimaliausia mielomos gydymo preparatų kombinacija viršis $200000 per metus ir bus įkandama nedaugeliui asmenų bei sveikatos apsaugos sistemų.
Straipsniai
1. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, Refractory Myeloma. New England Journal of Medicine 2003; 348(26): 2609-17.
2. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine2005; 352(24): 2487-98.
3. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus Dexamethasone for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine2007; 357(21): 2123-32.
4. Richardson PG, Weller E, Lonial S, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2010; 116(5): 679-86.
5. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. New England Journal of Medicine 2016; 375(8): 754-66.