Autorius: Tumas Beinortas
Išsėstinė sklerozė (IS) yra dažniausia jaunų žmonių negalią sukelianti neurologinė liga, turinti keturis progresavimo tipus. Dažniausias jų – recidyvuojanti remituojanti išsėstinė sklerozė, dažniau pasitaikanti moteryse ir sudaranti apie 40% visų IS atvejų. Nuo šio tipo IS kenčiantys pacientai patiria neurologinių simptomų pablogėjimą („atakas“) ir atlyžimą kelių savaičių bėgyje, tačiau ilgų metų tekmėje žmogaus neurologinė būklė prastėja, o invalidumas progresuoja. Pirminė progresuojanti IS nutinka apie 10% atvejų, kuomet nuo pat pirmosios atakos žmogaus invalidumas progresuoja greičiau ir dažnai be kitų atakų.
Šiai dienai nėra būdų gydyti IS, tačiau, priklausomai nuo ligos tipo, egzituoja medikamentų, lėtinančių IS progresavimą. Remituojančios relapsuojančios išsėstinės sklerozės progresavimo lėtinimui ilga laiką buvo naudojamas beta-interferonas 1 ir glatarimero acetatas. Abiejų šių vaistų patentų galiojimas jau senai pasibaigęs ir abu medikamentai turi vienodą klinikinį efektyvumą 2. Pastarąjį dešimtmetį didesnį efektyvumą sumažinant klinikinių atkryčių pademonstravo Natalizumabas (Antikūnis prieš integrinus; sumažina atkryčių 68% lyginant su placebu) 3, Alemtuzumabas (antikūnis prieš CD52, sumažina atkryčių 55% lyginant su beta interferonu) 4, teriflunomidas (sumažina atkryčių 31% lyginant su placebu) 5 ir fingolimodas (sumažina atkryčių 55% lyginant su placebu) 6. Nuo 2015 metų, Lietuvoje yra kompensuojamas gydymas beta interferonu, glatarimero acetatu, natalizumabu ir fingolimodu 7.Deja, iki šiol, joks vaistas nėra pademonstravęs klinikinio efektyvumo prieš pirminę progresuojančią išsėstinę sklerozę. Dėl pakankamai aukšto paplitimo ir didelių ligos progresavimo pasėkmių, išlieka didelis poreikis naujiems medikamentams lėtinantiems ligos ir invaldimumo progresavimą.
Ocrelizumabas yra antikūnis, kuris jungiasi prie CD20 antigeno, ekspresuojamo ant B limfocitų. Baziniai tyrimai parodė, jog B limfocitai prisideda prie išsėstinės sklerozės patogenezės bent keliais biologiniais mechanizmais: eksponuodamos antigenus T ląstelėms, sudarydamos limfocitų agregatus smegenų apvalkaluose ir gamindamos antikūnius. Todėl buvo iškelta hipotezė, kad mažinant B ląstelių populiaciją galima būtų sumažinti išsėstinės sklerozės atkritimų dažnį, sulėtinti ligos progresavimą ir taip pat sumažinti neįgalumo lygmenį. Rituximab (anskčiau sukurtas, pelės antikūnio pagrindu CD20 atakuojantis antikūnis), antros fazės tyrime demonstravo gerą aktyvumą prieš recidyvuojančią remituojančią išsėstinę sklerozę 8. Tačiau nepademonstravus aiškios klinikinės naudos pirminės progresuojančios išsėstinės sklerozės trečios fazės tyrimuose, šio vaisto vystymas buvo pristabdytas, o jo naudojimas IS taip ir nebuvo patvirtintas FDA (Food and drug administration, JAV) ar EMA (European medicines agency)9.
Iliustracija Nr. 1 Ocrelizumab vs interferoną beta stabdant invalidumo progresavimą remituojančio relapsuojančio tipo IS (Paimta iš Hauser et al. 2016)
Gruodžio gale išspausdinti du identiško dizaino trečios fazės tyrimai (OPERA I ir OPERA II), kiekvienas įtraukiantis virš 800 pacientų, kurie tyrė, ar ocrelizumabas, lyginant su beta interferonu (klasikinė terapija), sumažina metinių remisijų skaičių remituojančia-relapsuojančia IS forma sergantiems žmonėms per 96 savaičių laikotarpį 10. Atsitiktinės sekos sudarymas, priskyrimo nuslėpimas, dvigubas aklinimas buvo atlikti patikimais metodais. Šiek tiek daugiau pacientų beta interferono grupėje iškrito iš tyrimo (galimai dėl šiam gydymo būdų tipinių stiprių šalutinių efektų), bet taikyta intention-to-treat rezultatų analizė, kuri leidžia objektyviai interpretuoti tikrąjį gydymo efektą. Abiejuose tyrimuose Ocrelizumabas, lyginant su beta interferonu, 46% sumažino kasmetinių remisijų dažnį (P<0.001). Ocrelizumabas taip pat 40% sumažino neįgalumo progresavimo dažnį 24 savaičių bėgyje po atkričio. Rimtų infekcijų atvejų dažniau pasitaikydavo interferono grupėje (1.2% vs 2.9%), tačiau bendras infekcijų dažnis nesiskyrė (57% vs 54%). Infuzinės reakcijos buvo kur kas dažnesnės ocrelizumabo grupėje. Šalutiniai efektai, dėl kurių pacientai nutrauktų dalyvavimą tyrime, pasitaikė dažniau interferoną gaunančioje grupėje (3% vs 6%).
Kitame tame pačiame New England Journal of Medicine numeryje pasirodžiusiame atsitiktinės imties tyrime, įtraukusiame turinčiame virš 700 dalyvių, Ocrelizumabas buvo duodamas pirmine IS forma sergantiems žmonėms bent 120 savaičių ir daugiau iki kol įvyks 253 neįgalumo progresavimo atvejai 11. Verta, paminėti, jog šiame tyrime pacientai buvo 18-55 metų amžiaus ir neįtraukė vyresnių pacientų. Ocrelizumabas, lyginant su placebu, 25% sulėtino neįgalumo progresavimą (P<0.03). Kiti IS surogatiniai markeriai, kaip ėjimo distancija, smegenų tūris, smegenų pažeidimai matomi MR tyrimuose taip pat lėčiau progresavo Ocrelizumabo grupėje. Šalutiniai ocrelizumabo poveikia buvo panašūs kaip ir OPERA tyrimuose. Nors ocrelizumabo gydomasis efektas nebuvo ypatingai didelis, tai yra pirmas vaistas pademonstravęs kliniškai svarbų efektyvumą patikimo dizaino tyrimuose prieš pirminios progresuojančio tipo IS.
Ocrelizumabo aplikacija šiuo metu yra svarstoma FDA ir EMA, ir yra didelė tikimybė, kad šis vaistas praplės remituojančios relapsuojančios IS gydančių medikamentų arsenalą bei taps pirmuoju efektyviu vaistu ribojančiu pirminės IS progresavimą. Kaip ir kitų patentuotų vaistų, Ocrelizumabo kaina neabejotinai bus aukšta (virš 10000 eurų metams).
Straipsniai:
1. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1993; 43(4): 655-61.
2. O’Connor P, Filippi M, Arnason B, et al. 250 μg or 500 μg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. The Lancet Neurology 2009; 8(10): 889-97.
3. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine 2006; 354(9): 899-910.
4. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. The Lancet; 380(9856): 1819-28.
5. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized Trial of Oral Teriflunomide for Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine 2011; 365(14): 1293-303.
6. Kappos L, Radue E-W, O’Connor P, et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine 2010; 362(5): 387-401.
7. Valstybinė ligonių kasa. 2015. http://www.vlk.lt/veikla/veiklos-sritys/kompensuojamieji-vaistai/Documents/SAM%20i%C5%A1s%C4%97tin%C4%97V-729_RedakcijaNr_4.pdf
8. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al. B-Cell Depletion with Rituximab in Relapsing–Remitting Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine 2008; 358(7): 676-88.
9. Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, et al. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Annals of neurology 2009; 66(4): 460-71.
10. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine; 0(0): null.
11. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine; 0(0): null.