Naujos kartos antikoaguliantai turi pirmąjį efektyvų priešnuodį

Autorius: Tumas Beinortas

Geriamieji antikoaguliantai yra daugiausiai naudojami profilaktikai nuo krešulių susidarymo pacientams su prieširdžių virpėjimu ir metaliniais širdies vožtuvais (abu padidina išeminio insulto riziką) arba  tromboembolijos prevencijai po klubo ar kelio sąnario keitimo operacijos. Istoriškai plačiausiai naudojamas antikoaguliantas yra varfarinas, tačiau jis sąveikauja su dideliu spektru CYP450 fermentų metabolizuojamų vaistų, reikšmingai padidina kraujavimo riziką, jo dozavimas kelia nemažai iššūkių. Todėl varfariną geriantiems pacientams reikia regulairios peržiūros ir kraujo krešumo sekimo. Naujos kartos geriamieji antikoaguliantai – rivoroxiban, apixaban (krešėjimo faktoriaus Xa inhibitoriai), dabigatran (krešėjimo faktoriaus IIa inhibitorius) – pasirodė rinkoje 2008 metais (Fig.1) . Šių naujos kartos antikoaguliantų farmakokinetinės savybės nereikalauja specifinio dozavimo, nuolatinio sekimo ir yra kur kas lengviau gydymui naudojami vaistai.

Paimta iš Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 2012, 32(3): 569-574

Praėjusių metų Cochrane sisteminė apžvalga, įtraukusi virš 27000 pacientų iš 8 atsitiktinių imčių tyrimų, parodė, jog naujos kartos antikoaguliantai taip pat efektyviai kaip ir varfarinas sumažina tromboembolinių sutrikimų dažnį bei mirtį nuo jų (OR 0.94, 95% CI 0.85-1.05) (1). Rimtų ne mirtinų kraujavimo atvejų tarp naujos kartos antikoaguliantų buvo taip pat mažiau, negu varfarino grupėje (OR 0.87, 95% CI 0.78-0.97). Bendras mirtingumas tarp varfariną geriančių ir naujos kartos antikoaguliantus geriančių žmonių nesiskyrė, bet naujos kartos antikoaguliantus geriantys žmonės dažniau nutraukdavo gydymą dėl šalutinių efektų. Didžiąja dalimi tai buvo padidėjęs skrandžio rūgštingumas bei pilvo skausmai.

Iš esmės, naujų antikoaguliantų efektyvumas ir saugumas yra ne ką prastesnis ir, tikėtina, netgi geresnis negu varfarino. Tuo tarpu naujų antikoaguliantų farmakokinetinės savybės yra daug palankesnės medicinos praktikai. Nors naujieji antikoaguliantai pademosntravo žemesnį kraujavimo dažnį negu varfarinas, tačiau pagrindiniu galvosūkiu išliko normalaus krešėjimo atsatatymas kritinio kraujavimo atveju. Būtent dėl šios priežasties kai kurie medikai vengė skirti naujuosius antikoaguliantus savo pacientams.

Protrombino komplekso koncentratas (krešėjimo faktoriai II, IX, X ± VII) yra įprastai naudojamas kritiniu atveju varfariną geriantiems pacientams kritiniu kraujavimo atveju. 2011 pasirodęs Eerenberg et al. atsitiktinių imčių tyrimas parodė, jog protrombino komplekso koncentratas taip pat atkuria normalų protrombino laiką pacientams, geriantiems Dabigatran arba Rivaroxiban (2). Tačiau šie faktoriai neatstatė kitų krešėjimo parametrų: aktyvuoto dalinio trombino laiką, ekarino testą (protrombiną aktyvuojantis gyvačių nuodas) ir trombino laiką. Iš plazmos izoliuotų krešėjimo faktorių koncentratas taip pat turi mažą infekcijos pernašos ir alerginės reakcijos tikimybę. Todėl plazmos naudojimas buvo tik dalinai tinkamas krešumo atsatatymo metodas ir patikimo kraujo krešėjimo atkūrimo mechanizmo naujųjų antikoaguliantų atveju taip ir neturėjome.

Rupjūtį NEJM pasirodė straipsnis, aprašantis Idarucizumab – antikūnio prieš Dabigatran efektyvumą (3). Naujasis antikūnis buvo naudojamas kritinėse situacijose, kai pacientams (N=90), geriantiems Dabigatran, reikėjo atlikti skubią operaciją (N=39) ar stabdyti kritinį kraujavimą (N=51). Tyrimas neturėjo kontrolinės grupės. Pagridinė tyrimo išeiga buvo normalaus testo krešėjimo rezultatas po dviejų Idarucizumab dozių praėjus 4h. Nenormalus kraujavimas operacijos metu ir laikas, iki kraujavimo sustabdymo buvo antrinė išeiga.

Per 4h Idarucizumab normalizavo kraujo krešėjimą 100% pacientų. Kritiškai kraujuojantiems pacientams vidutiniškai prireikė 11.4h iki hemostazės pasiekimo, tuo tarpu virš 90% operuotų turėjo normalią hemostazę. Iš 90 dalyvių, 18 mirė – 5 nuo kraujavimo, 5 – nuo kitų kraujotakos ligų, likę – dėl širdies nepakanakamumo, kvėpimo sutrikimo, vėžio prograsavimo. 5 iš 90 pacientų patyrė tromboemboliją bet 30 dienų nuo intervencijos. Jokių kitų šalutinių efektų nebuvo užfiksuota.

Iš turimų duomenų galime spręsti, jog idarucizumab normalizuoja krešėjimo testus, tačiau apie pacienų mirtingumo sumažinimą jokių išvadų padaryti negalime, nes tyrimas buvo vienos šakos. Ateityje tyrimai turėtų palyginti Idarucizumab efektyvumą prieš protrombino koncentratą, atkuriant normalų krešėjimą ir palyginti klinikinę baigtį Dabigatran geriantiems pacientams. Tačiau, panašu, jog kliūtis platesniam naujos kartos antikoagulaintų panaudojimui yra peržengiama ir Dabigatran panaudojimas klinikinėje praktikoje turėtų išaugti. Lietuvoje naujos kartos antikoaguliantų naudojimas dar nepaplitęs, bet artimais metais ligoninės turėtų apsirūpinti bent keliomis Idarucizumab reagento dozėmis, norėdamos išvengti mirtinų nukraujvimo atvejų nuo naujos kartos antikoaguliantų.

Straipsniai:

1.            Salazar CA, del Aguila D, Cordova EG. Direct thrombin inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in people with non-valvular atrial fibrillation. The Cochrane database of systematic reviews. 2014;3:Cd009893.

2.            Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation. 2011;124(14):1573-9.

3.            Pollack CV, Reilly PA, Eikelboom J, Glund S, Verhamme P, Bernstein RA, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. New England Journal of Medicine. 2015;373(6):511-20.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *